贾南风为阻杨骏独揽政权，秘密派人与汝南王司马亮、楚王司马玮联络，要他们带兵进京，讨伐杨骏。楚王司马玮从荆州带兵进入洛阳。杨骏向来恐惧楚王司马玮，没有对此事加以阻止。有了楚王司马玮的支持，贾皇后在元康元年(291年)三月设计让晋惠帝下诏书，宣称杨骏谋反，洛阳全城戒严，要楚王司马玮领军保卫皇宫，围攻杨骏府第。

杨骏为人胆小懦弱，事件发生时谋而不决。司马玮率军火烧其府第，杨骏逃到府中马厩被杀。贾后又以晋惠帝名义下诏书，废除杨芷的皇太后之位，贬为平民，囚禁在洛阳郊外的金墉城。又诛灭杨骏三族，株连而死的共有数千人。至此，杨骏政治势力被消灭。杨骏被杀后，朝政大权由汝南王司马亮与元老大臣卫瓘共同执掌，楚王司马玮因杀杨骏有功被委任卫将军兼领北军中侯，贾皇后的亲戚也担任了要职。但各人之间还是勾心斗角。贾皇后对未能独揽大权也极为不满。当年六月，她又以晋惠帝名义下密诏使楚王司马玮杀了汝南王司马亮与卫瓘。

司马玮杀了司马亮及卫瓘后，他的友人岐盛劝其乘机扩大权力，司马玮犹豫不决。而贾南风认为司马玮的权力太大，想灭之。在杀了司马亮的第二天，她与晋惠帝用了张华的计谋，派中将军王宫到司马玮处宣布司马玮伪造手诏。司马玮的部下闻诏后都放下武器散去，司马玮束手就擒。过后，以司马玮伪造手诏害死司马亮、卫瓘的罪名，将其处死。其友人岐盛也被夷三族。

至此，朝政大权被贾皇后掌控，她的亲戚党羽，如其族兄贾模、内侄贾谧、堂舅郭彰这些亲党，多被委以重任。贾皇后还起用当时名士张华为司空，世族裴頠为尚书仆射，裴楷为中书令，而身为竹林七贤之其一的最无风骨的王戎也被任为司徒。

八王之乱的第二阶段是从元康九年(299年)开始到光熙元年(306年)结束。这个阶段动乱规模比第一阶段更大，参与的宗室王更多，战争更加惨烈。贾南风掌权八年，社会比较平静。但她没有儿子，为了将来能当太后，又开始闹事。当时的太子司马遹乃才人谢玖所生，且与贾南风一向不和。元康九年(299年)，贾南风欲除太子。她找人用酒把太子灌醉，然后让太子照抄一篇事先写好要晋惠帝退位的文章。太子由于太醉，有一大半未抄完。贾皇后又亲自模拟其笔迹补完，呈送给惠帝。晋惠帝看了太子手书，要处死太子。贾皇后要惠帝马上执行，但因张华劝阻，一直争论到傍晚仍未决定。贾皇后怕拖延下去对自己不利，于是先让晋惠帝下诏废除司马遹的太子地位，囚禁于洛阳郊外金墉城。

赵王司马伦当时是太子太傅，常讨好贾南风，一向为贾南风所信任，掌握了守卫皇宫的禁军。太子被废时司马伦与孙秀等人密谋要推翻贾皇后党羽。但孙秀害怕废太子司马遹聪明过人，若复位，将亲近贤人，孙秀等人必不受重用。孙秀更指出司马伦向来被认为是贾皇后一党，即使救了太子，太子也不会嘉赏他们，救太子是自取其祸。于是司马伦、孙秀等人决定先等一等，让贾南风先杀了太子再动手为太子报仇。

司马伦、孙秀劝贾南风一党尽早杀了太子，以断绝大家要复位太子的希望。不久，太子在金墉城被杀。司马伦、孙秀等人伪造晋惠帝的诏书，以杀太子的罪名，发兵收捕贾皇后及其党羽，废贾皇后为庶人，囚禁在建始殿。张华、裴頠等人当时被杀，很多官员都被罢免。贾南风后来被送到金墉城，司马伦又以伪诏书让贾南风喝下金屑酒而死。

事后司马伦伪造诏书自封相国，孙秀等人都被封大郡，握有兵权。司马伦一党掌握了朝政大权。永康二年(301年)正月，赵王司马伦废惠帝自立为帝，晋惠帝被软禁于金墉城。

司马伦一党秉承了司马家族中家风使然的道德低下，根本不具备安邦治国能力。除了相互攻讦，党羽之间勾心斗角，在政治上根本无所建树。因此司马伦称帝，人心不稳，随即引发了三王起义。在许昌的齐王司马冏，联合长安的河间王司马颙、邺城的成都王司马颖乘机起兵讨伐司马伦。司马伦与孙秀兴兵反击，战败，死者近10万人。司马伦后来被囚禁于金墉城，也被赐金屑酒而死。至此，司马伦一党被消灭。

永康二年(301年)四月，司马冏在杀了司马伦后，迎接司马衷复位，改元永宁。司马冏担任大司马一职，主理朝政。司马颙、司马颖二王被封高爵，拥兵自重。但司马冏没有好好利用其兴复皇位之功的大名，独揽政权后不可一世，没有臣下之礼，俨然自己就是个皇帝，而且沉迷女色，政事荒废，结果又给其他有野心争权的藩王有了讨伐的借口。

当时翊军校尉李含携私到长安，矫称受密诏劝河间王司马颙除掉当朝的司马冏。太安元年(302年)底，司马颙经一番利害考量后答应，上表陈述司马冏的罪状，兴兵讨伐首都洛阳，声称当时驻军在洛阳的长沙王司马乂为内应。司马冏得知消息，派遣部将董艾攻袭司马乂。司马乂连同其党羽百多人，乘车奔袭皇宫，以奉天子的名义攻打司马冏。司马冏战败被杀，其子被囚禁于金墉城。于是，司马冏的两千名党翼都被夷灭了三族，司马乂独揽大权。

司马颙见朝政被司马乂独揽，心怀不满，于是多次派人刺杀司马乂，却都没有成功。太安二年(303年)，司马颙令部将张方领兵7万与司马颖20